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王家琪 李甜 杨田野 王诗萌 唐中元 张舵
[摘要]皮肤年轻化一直以来是美容医学领域的研究热点，因此认识皮肤衰老的发生机制和防治措施尤为重要。皮肤衰老的主要原因是胶原和血管方面的改变，近年来研究发现血管的改变与皮肤衰老有着密切联系，包括依赖年龄而发生的皮肤微血管数量的减少、血管分布和结构的改变等，从而出现干燥、无光泽等皮肤衰老表现。本文拟对皮肤衰老中血管的改变以及血管相关发生机制和影响因素等研究现状作一综述，并就干细胞治疗中脂肪干细胞在皮肤衰老血管方面的治疗作用进行探讨，以期为改善皮肤衰老的基础研究和临床治疗提供新思路。
[关键词]皮肤衰老；血管生成；光老化；脂肪干细胞
[中图分类号]R339.3+8 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2018）03-0144-05
Progress of Angiogenesis in Skin Aging and the Effect of Revascularization Induced by Adipose-Derived Stem Cells
WANG Jia-qi1，LI Tian1，YANG Tian-ye1，WANG Shi-meng1，TANG Zhong-yuan2，ZHANG Duo1
（1.Department of Plastic and Reconstructive Surgery， the First Hospital of Jilin University，Changchun 130000，Jilin，China； 2.Hospital of Stomatology，Jilin University， Changchun 130000，Jilin， China）
Abstract： Rejuvenation of skin has always been the hot research in aesthetic medicine， and it is necessary to know the mechanism and prevention of skin aging. The changes in collagen and blood vessels are the main causes of skin aging. Recently， studies have found that blood vessels changes are closely related to skin aging， including decreases of skin microvessels and changes of vascular distribution and structure， which results aging appearances like dry and pallor. This review mainly discusses the vascularization changes in skin aging and related mechanism and affecting factors， and the effects of adipose-derived stem cells treatment on angiogenesis and cutaneous vascularity in aged human skin. An understanding of the molecular mechanisms of aging-dependent changes of skin angiogenesis may provide us with new insights to prevent and treat the skin aging process.
Key words： skin aging； angiogenesis； photoaging； adipose-derived stem cells
皮膚衰老主要由胶原合成和血管生成减少所致。除了广义上认为的胶原纤维合成减少和弹力纤维变性为其主要原因以外，血管老化也被认为是皮肤衰老的重要标志之一，但这却常被人们所忽视。人体在20岁左右时，血管具有良好的弹性及柔韧性，可适应机体的血液供应；到中年以后，因内分泌和代谢等方面的影响，血管长度和直径都发生了相应的退行性改变，血管壁内胶原及血浆纤维蛋白增多，富有弹性的动脉壁伸展性降低并发生生理性硬化。这一系列血管结构和功能上的退化都与皮肤衰老紧密相关，因此，如何减缓血管老化将是皮肤年轻化治疗中不可规避的热点与难点[1]。
人们对皮肤衰老中胶原方面的改变已研究的较为深入，但血管所致的皮肤衰老仍是相对新的邻域。因此通过结合近几年国内外研究进展，本文将对皮肤衰老与血管改变之间的相互关系，以及相关血管影响因素（如：紫外线照射等）和发生机制（如：细胞因子）等内容综述如下。
1 皮肤衰老
衰老是生物界最基本的自然规律，而皮肤衰老又是机体衰老在人体上表现最为清楚和直观的一方面，是由多种因素共同作用的皮肤老化现象，包括皮肤生理功能和组织结构等多种改变。根据不同影响因素，一般将其分为内源性衰老和外源性衰老[2]。通常把由内在因素（如：遗传、机体重要器官的生理功能减退等）引起的皮肤衰老称为内源性衰老，也即自然老化；把由环境因素（如：日光紫外线反复照射、热辐射、吸烟及接触有害化学物质等）引起的皮肤衰老称为外源性衰老，其中最常见的为皮肤光老化[3]。
通常，皮肤衰老除了有皱纹增多、皮肤松弛等一系列真皮胶原和弹力纤维改变所致的临床表现外，还包括有面色苍白、皮温降低、血管对外界刺激低反应性和皮肤营养滋润减低等多种与血管改变有关的衰老表现。所以，血管改变在皮肤衰老中不可忽视。
2 皮肤衰老中血管改变的发生机制
血管新生主要有两种方式：①萌芽式，即从现存血管中萌发出新血管；②重构式，即现存血管发生重构，扩增及分割出新血管。而被普遍接受的是第一种萌芽式，尤其当发生如创伤修复、急性紫外照射等外界刺激时，血管生成平衡被打破，低血供区域内现存血管迅速萌芽出新血管，而正常血供区域内的血管仍静止[4]。
2.1 分子机制：细胞因子在皮肤血管新生中尤为重要，其中主要包括血管生长因子和抗血管新生因子（Thrombospondin-1，TSP-1）两大类。常见的血管生长因子包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、成纤维细胞生长因子2（fibroblast growth factor2，FGF2）、肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor，HGF）和血小板分化来源的生长因子（（Platelet Derived Growth Factor， PDGF）等[5]。
2.1.1 VEGF和TSP-1：VEGF是一种产生于上皮组织内的促进皮肤血管新生的细胞因子，通过与血管内皮细胞上的局部受体结合而诱导血管新生。TSP-1是内在性抗血管新生因子，主要产生于上皮组织细胞，通过与血管内皮细胞上的CD36相互作用，诱导内皮细胞自然凋亡，从而阻碍血管新生[6]。VEGF和TSP-1的表达失衡是衰老皮肤中血管改变的一项重要因素，尤其在光老化中。Yano等[7]通过免疫染色对比这两种因子在正常皮肤和光老化中的表达水平，结果表明正常表皮中TSP-1大量表达，而几乎见不到VEGF的表达；但在紫外线急性照射后通过分别抑制Akt细胞通路和活化ERK信号通路，使皮肤内TSP-1表达显著下降和VEGF表达上升[8-9]。同时VEGF发挥血管新生作用有赖于和血管内皮细胞特异性受体（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR）的结合，进而激活体内信号传导[10]。Zhu等[11]研究表明，中等剂量的紫外线（ultraviolet radiation B，UVB）照射可使正常人表皮内VEGF和VEGFR表达同时增加；高剂量的UVB照射，只能使VEGF的表达增加。以上表明VEGF和TSP-1表达失衡以及VEGFR在UVB照射下表达异常可共同导致光老化中血管生成异常。
2.1.2 FGF2：成纤维细胞生长因子是另一密切相关的细胞因子。研究表明，FGF2通过上调细胞表面标志物基因的表达来增加血管内皮细胞的生成[12]。Amano等[13]认为衰老皮肤中肝素酶分泌增多，从而肝素下降。同时，已有学者指出肝素可大幅度增加FGF2的生物学活性，进而促进FGF2与受体结合，发挥血管新生作用。综上所述，衰老皮肤中肝素含量下降，由此降低FGF2生物学活性及与受体的结合，最终使血管生成减低，其中的具体机制仍在进一步研究。
2.2 诱导因素
2.2.1 皮肤营养假说：由于内外源性因素相互作用（如：自由基反应、非糖基化反应等）导致皮肤内基质金属蛋白酶（matrix metalloprotein，MMP）增多、成纤维细胞减少，从而胶原降解、弹力纤维大量变性坏死，最终导致真皮内结缔组织大量破坏。Chung等[6]认为，较差的真皮下结缔组织环境不利于正常皮肤血管生长，最终导致皮肤内血管数量減少、管径变细。同时在长期光老化模型中，真皮内血管的减少使得皮肤血液供应降低，又可反过来进一步影响胶原的改变。
2.2.2 激素学说：研究表明，衰老皮肤由于激素含量改变可使血管生成减少。例如，女性绝经期最先出现皮肤衰老的主观感受就是由于血管数量及管径减小所导致的脸部干涩。随着年龄增长，激素水平会出现不同程度的下降，包括雌激素、睾酮、硫酸脱氢表雄酮和生长激素等[14]，其中雌激素最为主要。据了解，雌激素及其他性激素受体在血管上广泛分布，同时相比于胸部和其他部位，性激素受体在面部血管上分布尤为密集。激素与血管受体结合后，可增加衰老皮肤中血管数量和管径大小，从而改善皮肤湿润度，其中具体机制仍未知。因此，雌激素可较大程度影响血管在衰老皮肤中的生成。同时，激素替代治疗已在面部年轻化中广泛开展并应用，包括改善面部血液循环、除皱、保湿和增加毛发生长等方面[15]。
2.2.3 神经-免疫-内分泌学说：皮肤是人体最大的神经-免疫-内分泌轴靶器官，可广泛接收中枢系统产生的应激神经递质、神经肽和激素等多种分泌因子，其中包括儿茶酚胺、褪黑激素、促肾上腺皮质素释放因子、甾类（糖皮质激素类、盐皮质激素类和性激素）等。研究表明，作用在皮肤上的这些因子都可对血管有广泛正向调节作用。所以，伴随衰老中相关分泌因子减少、正向调节作用减弱，最终导致衰老皮肤中血管生成异常[16]。
2.2.4 环境学说：环境对皮肤衰老的影响主要针对外源性皮肤衰老，其中包括红外线辐射（Infrared Radiation，IR）、热辐射、吸烟和环境污染。Cho等[17]研究表明，IR和热可通过上调VEGF和下调TSP-2来诱导皮肤新血管生成和炎性细胞浸润以及MMP破坏真皮细胞外基质，同时改变皮肤的结构蛋白，从而使皮肤老化。吸烟则主要通过作用于皮肤表皮细胞内的多种乙酰胆碱受体直接导致血管收缩，其次还能通过诱导MMP-1和MMP-3mRNA表达的增加导致皮肤弹性下降，从而加速皮肤衰老[18]。而环境中物理和化学污染一方面是通过直接刺激皮肤组织中影响血管生成的细胞因子，如白介素和VEGF来直接改变血管生成[19]；另一方面为环境污染物中的促氧化剂大部分可形成活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS），破坏皮肤结缔组织环境，进而间接影响衰老皮肤中血管的改变[20]。
3 内外源性皮肤衰老中血管相关临床表现
研究表明，无论是自然老化还是光老化都会出现依赖年龄的皮肤血管改变，且在光老化中尤为显著[21]。组织结构上，自然老化除了可见表皮均一性萎缩变薄、细小皱纹和皮肤逐渐松弛外，还可见面部毛细血管减少和肤色暗淡等改变[22]。同样，光老化一方面表现为暴露部位表皮不规则增厚粗糙、皱纹加深加粗、不规则性色素沉着等；另一方面可有毛细血管扩张和肤色暗黄等。然而许多情况下两者的变化可能基本雷同甚至无法区分，尤其在皮肤老化晚期。广义上讲，内外源性老化都是构成皮肤衰老的一部分，都会随年龄增长而发生退行性改变。因此，有时很难区分皮肤老化中光老化和自然老化的不同。
3.1 内源性皮肤衰老：皮肤自然老化是由成年开始并逐渐发展的一种机体固有性老化，与健康水平和营养状况密切相关。而慢性注射D-半乳糖可诱导出类似过程[23]，且相关动物模型在国际上已得到广泛认可。Zhang等[1]对40只6周龄裸鼠进行8周的D-半乳糖注射构建皮肤自然衰老模型，并通过VEGF和CD31免疫组化等检测手段，发现内源性皮肤衰老中血管数量和管径大小都有不同程度的减低。
3.2 外源性皮肤衰老：由紫外线长期慢性照射引起的外源性皮肤衰老称为光老化，概念最早是由kligman[24]在1986年提出。Glogau等[25]根据皮肤皱纹、年龄、有无色素异常、角化及毛细血管情况将皮肤光老化分为四个类型。不同类型的光老化，临床表现均有差异。传统的光老化临床表现为皱纹加深加粗、皮肤粗糙和松弛、毛细血管扩张、色素斑以及日光样皮炎等，其程度取决于皮肤的类型和太阳光暴露的程度、生活方式以及防护措施等[26]。然而除了传统的临床表现外，光老化也可呈现出皮肤高度萎缩，表皮菲薄，静脉突起，这种改变多见于户外工作者的面部和手背部皮肤。因此，在光老化早期的UVB急性照射下，表皮毛细血管扩张、排列紊乱，临床上表现为皮肤微血管大量增加、表皮内毛细血管迅速扩张、通透性增加；而长期慢性照射下，又由于皮肤结缔组织中胶原纤维降解和弹力纤维变性，使皮肤细胞外基质环境不利于皮内血管生长，最终导致光老化皮肤中血管减少表现出表皮下血管数量减少、分布密度减低及管径变细，皮肤看起来暗无光泽或呈灰黄色。同时，Chung等[21]通过计算机辅助的组织图像分析也证实了这一点，即长期慢性光老化皮肤中真皮血管明显减少并伴有管径平均尺寸大幅度下降，特别是在真皮浅层。
3.3 内外源性皮肤衰老中血管改变的相互关系：内外源性皮肤衰老都会存在依赖于年龄而发生的皮肤血管改变，但两者在血管数量、管径大小以及皮肤血管丛上还是存在一定差异。据此，Chung等[21]筛选出21名年龄分布在30～90岁身体健康的韩国志愿者来比较光老化和自然老化中血管改变的不同。最终得出，两者的血管大小都有一定程度减低；而只有光老化的血管数量有较显著降低，内源性皮肤衰老则未发现明显改变。同时也有研究表明，在光老化中可见大量横向血管丛结构的破坏甚至消失，同时伴随遗留血管的明显扩张；而在内源性皮肤衰老中，则未发现相似的明显改变[27-28]。总的来说，无论是在血管数量、结构以及管径大小上，衰老皮肤的血管都会发生不同程度的退化，从而出现面色暗淡、皮温降低、血管对外界刺激的低反应性和皮肤营养滋润减低等临床表现。
4 脂肪干细胞（Adipose-derived stem cells， ADSC）对皮肤衰老及其血管改变的作用
皮肤衰老作为机体整体衰老的一部分，具有突出的心理学和社会学意义，并且皮肤的特征性变化也常被作为估计一个人年龄的重要标志。在过去十年里，医疗美容领域对皮肤年轻化的关注度有了极显著的增加。因此，如何改善皮肤衰老逐渐成为社会关注的焦点[29]，而干细胞疗法又是近些年研究的热点。据此我们探讨ADSC对皮肤衰老及其血管改变的作用。
4.1 ADSC的生物學性质及抗衰特性：自20世纪60年代Rodbell等[30]开始从脂肪组织中尝试分离细胞，到2001年Zuk等[31]通过免疫荧光和流式细胞术最终从脂肪组织中发现具有黏附特性的多向分化潜能干细胞亚群并成功分离将其命名为脂肪干细胞以来，ADSC就逐渐被广泛应用于临床。因脂肪干细胞所具有的多能干性、低免疫原性、免疫调节功能和细胞分泌功能等多方面优势为异体移植提供了有利条件，使其成为生物治疗的亮点之一[32]。而近期研究发现脂肪干细胞在整形美容方面不仅可提高脂肪移植存活率、美白等，还可在有效改善皮肤衰老的同时增加衰老皮肤中血管生成和重建血运。Zhang等[1]通过给6周龄裸鼠连续注射8周D-半乳糖构建皮肤衰老模型，并通过组织学观察和免疫组化检测发现ADSC移植到衰老模型鼠上能增加皮肤内血管密度及血管内皮生长因子的表达，从而证实ADSC为皮肤组织提供营养这一科学假说。同时，Kim等[33]通过给无毛老龄雌鼠对比注射ADSC和生理盐水，证实ADSC具有抗皮肤衰老的原因之一就是增加了皮肤中血管的生成。
4.2 ADSC促血管新生的两大学说：目前对于ADSC促进衰老皮肤中血管新生有两大不同学说，其中具体机制仍在研究中[34]。一方面，人们认为ADSC是通过分泌一些与血管生成相关的细胞生长因子（如VEGF、HGF等）而发挥血管新生作用；另一方面也有人认为，ADSC可在衰老皮肤中直接分化为血管内皮细胞从而增加血运重建。
4.2.1 生长因子学说：人们认为脂肪干细胞与其他间充质干细胞相同，均可分泌多种细胞因子，包括白介素类、集落刺激因子类、干扰素类及其他细胞因子等几大类。其中与皮肤血管生成相关的主要是其他细胞因子中的血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子2（FGF2）、肝细胞生长因子（HGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）等[35]。研究表明，脂肪干细胞的条件培养基和上清液均具有较好的抗衰老作用，同时发现分泌的细胞因子VEGF和FGF2在其中发挥有重要作用。另外，Suga等[34]通过GFP免疫荧光失踪法观察打入皮肤内ADSC的存活情况及免疫组化等手段分析血管生成机制，最终发现ADSC也可通过旁分泌VEGF、HGF从而促进新生血管。HGF是ADSC分泌的一种主要的血管生成和保护性因子，也是内皮来源干细胞在各种组织中活化和迁移的重要调控因子[36]。
4.2.2 直接分化学说：Suga等[37]通过实验得出ADSC是脂肪细胞和血管细胞的双重前体细胞，可直接促进血管和脂肪组织的形成。同时研究进一步表明，ADSC在缺血、缺氧或生长因子刺激的情况下释放促血管化因子，被直接诱导分化为血管内皮细胞，使血管增生，给皮肤带来更多营养，从而改善皮肤质地[35]。以上结论都为ADSC促进血管生成提供了有利证据。
對于两种血管生成的机制，大多数人更倾向于第一种自分泌或旁分泌细胞因子的说法。虽然Konno等[38]发现两种因素可相互影响，即在无血清培养基内ADSC可通过上调FGF2的表达从而促进干细胞分化为血管内皮细胞，但通过对ADSC移植到皮肤内存活率的观察发现，ADSC仅可短暂存活数10～20d，且通过GFP标记ADSC活体荧光追踪发现，绿色荧光信号在第28天几乎观察不到[1]。因此，从ADSC促进衰老皮肤血管生成的长期效果来看，ADSC更主要是通过旁分泌机制发挥作用，而不是直接分化为血管内皮细胞。
综上所述，ADSC主要是通过长期分泌相关细胞因子来增加衰老皮肤内血管生成，进而增加皮肤内的血液供应为皮下细胞外基质成分提供营养，最终有效改善和缓解皮肤衰老[39]。
5 总结与展望
血管改变是皮肤衰老中不可被忽视的一项重要因素。随着年龄增长，皮肤会发生不同程度的血管退化，出现面色暗淡、皮温降低和皮肤营养滋润减低等临床表现。本综述就有关血管生成的机制和影响因素做一阐述，但现有研究多集中于动物实验领域，缺乏临床研究，望引起更多临床工作者的重视。同时，ADSC治疗皮肤衰老已是目前研究的热点，但更多地关注在改善胶原方面，因此若能在治疗中将血管加以考虑，会使干细胞在皮肤年轻化中有更为广阔的应用前景。
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[收稿日期]2018-01-10 [修回日期]2018-02-28
编辑/李阳利
